미국 단편 소설 작가로서 본명은 윌리엄 시드니 포터(William Sydney Porter). 미국 노스캐롤라이나주 그린즈버러에서 태어났다. 보통 사람들, 특히 뉴욕 시민들의 생활을 낭만적으로 묘사했다. 그의 단편 소설들은 우연의 일치가 작중인물에 미치는 영향을 우울하고 냉소적인 유머를 통해 표현하고 있으며, 또한 갑작스런 결말로 인해 극적 효과를 높이고 있다. 이러한 기법은 그의 등록상표가 되다시피했으나 그런 수법의 유행이 한물가자 평론가들은 바로 그런 수법 때문에 그의 작품을 높이 평가하지 않게 되었다.
그는 숙모가 교사로 있는 학교에서 교육을 받았고, 졸업 후에는 숙부의 잡화상에서 점원으로 일했다. 1882년 텍사스로 가서 농장, 국유지 관리국을 거쳐 오스틴에 있는 제1국립은행의 은행원으로 일했다. 이러한 경험은 후에 그의 작품 「20년 뒤」나 「경찰관과 찬송가」 등에서 고스란히 나타난다. 1894년 주간지 [롤링 스톤 The Rolling Stone]지를 창간했으나 사업은 실패로 끝났다. 이후 <휴스턴 포스트 Houston Post>에서 기자, 칼럼니스트로 활동했고 가끔 만화도 기고했다.

1887년 애설 에스티스와 결혼했으며, 이무렵부터 습작(習作)을 시작했다. 1896년 2월 은행 공금횡령 혐의로 기소되었다가 친구들의 도움으로 온두라스로 도피했다. 그러나 아내가 위독하다는 소식을 듣고 오스틴으로 돌아왔고, 당국의 배려로 재판은 아내가 죽을 때까지 연기되었다. 그는 최소한의 형을 받고 1898년 오하이오의 컬럼버스에 있는 교도소에 수감되었으며 모범적인 복역으로 형기는 3년 3개월로 줄어들었다. 그는 교도소의 병원에서 야간에 약제사로 일하면서 딸 마거릿의 부양비를 벌기 위해 글을 썼다.
미국 남서부와 중남미를 무대로 한 그의 모험소설은 즉각 잡지 독자들로부터 인기를 얻었으며 그는 출감하면서 이름을 W. S. 포터에서 O. 헨리로 바꾸었다. 1902년 헨리는 스스로 '지하철위에 건설된 바그다드'라고 묘사했던 도시인 뉴욕에 도착했다. 1903년 12월부터 1906년 1월까지 그는 뉴욕의 [월드 World]에 매주 글을 쓰면서 동시에 잡지에도 기고했다.

최초의 소설집 『캐비지와 왕 Cabbages and Kings』(1904)은 온두라스를 배경으로 이국적인 인물들이 펼치는 이야기이며 『400만 The Four Million』(1906)·『The Trimmed Lamp』(1907)는 뉴욕 시민들의 일상 생활과 낭만과 모험에 대한 추구를 묘사했고, 『서부의 마음 Heart of the West』(1907)는 텍사스 산맥에서 벌어지는 사건을 다룬 환상적인 내용의 소설이다.
헨리의 말년은 자신의 인기에도 불구하고 악화된 건강, 금전상 압박과의 싸움, 알코올 중독 등으로 얼룩졌다. 1907년에 한 재혼은 불행했다. 1910년 6월 5일, 과로와 간경화, 당뇨병 등으로 뉴욕 종합병원에서 사망했다. 사후에 『Sixes and Sevens』(1911)·『뒹구는 돌 Rolling Stones』(1912)·『Waifs and Strays』(1917) 등 3권의 선집이 나왔다. 나중에 즉흥적으로 쓴 소설과 시를 모은 『O. 헨리 선집 O. Henryana』(1920)·『Letters to Lithopolis』(1922)와 초기의 작품을 모은 2권의 책 『Houston Post, Postscripts』(1923)·『O. Henry Encore』(1939)가 출간되었다. 『경찰관과 찬송가 The Cop and the Anthem』·『마지막 잎새 The Last Leaf』 등의 단편에서 보이는 따뜻한 휴머니즘은 독자의 심금을 울린다.
제럴드 랭퍼드가 쓴 전기 『앨리어스 O. 헨리 Alias O. Henry』가 1957년에 나왔다. 대표 작품 소설로는 『현자의 선물』, 『경찰관과 찬송가』, 『마지막 잎새』, 『양배추와 왕』, 『크리스마스 선물』, 『20년 후』, 『운명의 길』이 있다.